Tema del artículo: Epigenética de la Enfermedad de Alzheimer.

Mecanismo epigenómico tratado:

• Metilación del ADN: La hipermetilación en promotores de genes como BNDF puede reducir la expresión de genes protectores, afectando la plasticidad sináptica, memoria y supervivencia neuronal. La hipometilación en promotores de genes como APP, BACE1 y PSEN1 puede incrementar la producción β-amiloide contribuyendo a la formación de placas amiloides.

• Modificación de histonas: En la acetilación de histonas H3K27 en muestras cerebrales postmortem de EA se identificaron picos acetilados que se localizaron en genes implicados en la patología de la EA (APP, PSEN1, PSEN2 y MAPT. Alternancias en la metilación de histonas, se encontró un aumento de la trimetilación de la lisina en la histona H3 (H3K9, un marcador de silenciamiento génico y condensación de la estructura de la heterocromatina en el cerebro postmortem de sujetos con EA.

• ncRNA (ARN no codificantes): Se incluyen miARNs y IncARNs. Algunos miARNs regulan la expresión de genes implicados en la formación y acumulación de placas amiloides. Por ejemplo: miR-29 y miR-25 están involucrados en la regulación de BACE1 y APP. Por otra parte, miR-146a afecta la regulación de la proteína tau, implicada en la formación de ovillos neurofibrilares. BACE1-AS es un IncARN que regula la expresión de BACE1, impactando la producción de  β-amiloide.

Cómo se lo hizo:

• Inhibidores de las histonas desacetilasas (HDACi): Incluye, vorinostat (SAHA), tricostatina A (TSA), ácido valproico (VPA), 4-PBA y ácido suberoilanilida hidroxámico. El VPA en un modelo de ratón de EA inhibe la producción de péptido beta amiloide in vitro e in vivo, y reduce el nivel de ARNm de NF-κB.
• Tecnologías CRISPR/Cas9 para editar epigenéticamente el ADN:

           - dCas9 fusionado a DNMTs para inducir metilación específica.

           - dCas9 fusinado a TET1 para desmetilar CpGs..

           - dCas9 para dirigir ncRNAs a regiones específicas del genoma.

Resultados: 

• Los inhibidores de HDAC han mostrado resultados prometedores en modelos animales, mejorando la memoria y reduciendo la acumulación de placas de beta-amiloide.
• La modulación de la metilación del ADN ha demostrado ser eficaz en la reactivación de genes silenciados que son cruciales para la función cognitiva.
• La intervención en el ncRNA ha llevado a la regulación de rutas neurodegenerativas, sugiriendo que estos enfoques epigenéticos pueden complementar las terapias existentes y ofrecer nuevas oportunidades para tratar la EA.

Bibliografía:

1.	Nikolac Perkovic M, Videtic Paska A, Konjevod M, Kouter K, Svob Strac D, Nedic Erjavec G, et al. Epigenetics of Alzheimer’s disease. Biomolecules [Internet]. 2021 [citado el 1 de septiembre de 2024];11(2):195. Disponible en: http://dx.doi.org/10.3390/biom11020195

Técnicas de Edición de Acidos Nucleicos en la Amaurosis Congénita de Leber

 Revisión sobre terapia génica aprobada y recuperación visual en la amaurosis congénita de Leber por mutación en el gen RPE65

Tipo de Edición:

In vivo, somática.

• Dirigido hacia:

Se dirige al gen RPE65, que es crucial para el ciclo visual y la regeneración del 11-cis-retinol. La ausencia de este gen provoca una disminución en los niveles de 11-cis-retinol y acumulación de compuestos dañinos.

• Dirigido por:

Se usan vectores virales adeno-asociados específicamente el serotipo 2 (AAV2) para la entrega del gen corregido RPE65

Se utiliza en sistema CRISPR-Cas9 con ARN guía (sgRNA) diseñado específicamente para dirigirse a las mutaciones en el gen RPE65. Este enfoque permite la corrección directa de las variantes patogénicas en el ADN de las células fotorreceptoras, restaurando la producción de la proteína RPE65 y mejorando la función visual en pacientes con pérdida de visión asociada a estas mutaciones.

• Órgano a tratar:

La retina, específicamente el epitelio pigmentario de la retina y las células fotorreceptoras.

• Vía de administración:

Inyección subretinal, dosis única de voretigene neparvovec en cada ojo (1.5x10^11 genomas vectoriales por ojo en un volumen total de 0.3 ml) administrados con un intervalo no menor de 6 días.

• Resultados:

1. A corto plazo: Se observaron mejoras clínicas y estadísticamente significativas en la capacidad de desplazarse a niveles de luz más bajos, es decir mejoras en la sensibilidad a la luz y en las pruebas de respuesta visual, lo que indica que los fotorreceptores están comenzando a funcionar mejor tras la administración del tratamiento.
2. A mediano plazo: Los efectos clínicos observados a corto plazo se mantuvieron, con mejoras continuas en la capacidad visual y la movilidad en condiciones de baja iluminación. Se continuaron evaluando los datos de seguimiento para determinar la durabilidad de los efectos de la terapia.
3. A largo plazo: Los efectos de la terapia se mantuvieron hasta 4 años después de la inyección, con la expectativa de que se seguirán evaluando los resultados a lo largo de un seguimiento total de 15 años. El objetivo es restaurar permanentemente la visión, con la expectativa de que la expresión del gen RPE65 se mantenga a largo plazo, lo que podría prevenir la progresión de la enfermedad y mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Bibliografía:

1. Ciccioli M, Antacle A. Revisión sobre terapia génica aprobada y recuperación visual en la amaurosis congénita de Leber por mutación en el gen RPE65. Oftalmol clín exp [Internet]. 2024 [citado el 25 de agosto de 2024]; 17(01). Disponible en: https://revistaoce.com/index.php/revista/article/view/284

 

Terapia regenerativa o terapia celular o terapia con Stem Cells

Terapia con células madre mesenquimales: una revisión de los ensayos clínicos para la esclerosis múltiple

Tipo de stem cells:

• Células madre mesenquimales derivadas de la médula ósea (BM-MSC)
• Células madre mesenquimales derivadas del tejido adiposo humano (AD-MSC)
• Células madre mesenquimales extraídas de cordón umbilical (UC-MSC)

Método de obtención:

• BM-MSC: Se extrae de tejido de médula ósea (mediante aspiración) de la pelvis o el esternón, utilizando una aguja bajo anestesia. La médula extraída se procesa para aislar las células madre mesenquimales.
• AD-MSC: Se obtuvo mediante el método de liposucción de tejido adiposo abdominal y del área de la cadera. El tejido adiposo obtenido se procesa mediante digestión enzimática para liberar las MSC.
• UC-MSC: Se obtienen de tejido de cordón umbilical (gelatina de Wharton). Se procesa para extraer las MSC, se aíslan y expanden mediante técnicas de cultivo celular para su uso clínico.

Vía de administración

Tanto BM-MSC, AD-MSC Y UC-MSC se administraron por vía intravenosa, las células madre se inyectan directamente en el torrente sanguíneo a través de una vena.

·       US-MSC se administró durante 7 visitas (20 x 10⁶ UC-MSC/día).

Resultados 

• Corto plazo:

El tratamiento con MSC ha demostrado ser segura, sin efectos adversos significativos reportado. Se observan mejoras en los síntomas clínicos y en la puntuación de discapacidad en los primeros meses tras la infusión.

• Mediano plazo:

Cambios en la respuesta inmunológica a los 12 meses después del tratamiento. Mejora de la prueba de función neurológica y de EDSS.

Las resonancias magnéticas del cerebro y la médula espinal cervical mostraron lesiones inactivas en 15 de 18 sujetos después de 1 año.

Disminución de la inflamación y desmielinización en el SNC.

Mejoraron los resultados neuroconductuales y redujeron la infiltración inflamatoria, así como la desmielinización en la médula espinal. 

• Largo plazo:

Aún no está completamente claro, pero puede lograr la estabilidad en la progresión de la discapacidad, con mejoras sostenidas en la puntuación de EDSS, restauración de la función de las células T reguladoras (Tregs), lo que ayuda a controlar la respuesta inmune.

Avances logrados

Se ha comprobado que las UC-MSC son la mejor opción para tratar la EM. Los pacientes tratados con UC-MSC presentan una disminución en la actividad de la enfermedad, evidenciada por la reducción en la cantidad de lesiones visibles en las resonancias magnéticas y en las puntuaciones de la Escala Expandida de Discapacidad. También se ha descubierto que las UC-MSC afectan a la función de las Tregs desactivadas en pacientes con EM in vitro y los revierten a condiciones normales.

Bibliografía:

1. Alanazi A, Alassiri M, Jawdat D, Almalik Y. Terapia con células madre mesenquimales: una revisión de los ensayos clínicos para la esclerosis múltiple. Regen Ther [Internet]. 2022; 21:201–9. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.reth.2022.07.003