Tema del artículo: Epigenética de la Enfermedad de Alzheimer.

Mecanismo epigenómico tratado:

• Metilación del ADN: La hipermetilación en promotores de genes como BNDF puede reducir la expresión de genes protectores, afectando la plasticidad sináptica, memoria y supervivencia neuronal. La hipometilación en promotores de genes como APP, BACE1 y PSEN1 puede incrementar la producción β-amiloide contribuyendo a la formación de placas amiloides.

• Modificación de histonas: En la acetilación de histonas H3K27 en muestras cerebrales postmortem de EA se identificaron picos acetilados que se localizaron en genes implicados en la patología de la EA (APP, PSEN1, PSEN2 y MAPT. Alternancias en la metilación de histonas, se encontró un aumento de la trimetilación de la lisina en la histona H3 (H3K9, un marcador de silenciamiento génico y condensación de la estructura de la heterocromatina en el cerebro postmortem de sujetos con EA.

• ncRNA (ARN no codificantes): Se incluyen miARNs y IncARNs. Algunos miARNs regulan la expresión de genes implicados en la formación y acumulación de placas amiloides. Por ejemplo: miR-29 y miR-25 están involucrados en la regulación de BACE1 y APP. Por otra parte, miR-146a afecta la regulación de la proteína tau, implicada en la formación de ovillos neurofibrilares. BACE1-AS es un IncARN que regula la expresión de BACE1, impactando la producción de  β-amiloide.

Cómo se lo hizo:

• Inhibidores de las histonas desacetilasas (HDACi): Incluye, vorinostat (SAHA), tricostatina A (TSA), ácido valproico (VPA), 4-PBA y ácido suberoilanilida hidroxámico. El VPA en un modelo de ratón de EA inhibe la producción de péptido beta amiloide in vitro e in vivo, y reduce el nivel de ARNm de NF-κB.
• Tecnologías CRISPR/Cas9 para editar epigenéticamente el ADN:

           - dCas9 fusionado a DNMTs para inducir metilación específica.

           - dCas9 fusinado a TET1 para desmetilar CpGs..

           - dCas9 para dirigir ncRNAs a regiones específicas del genoma.

Resultados: 

• Los inhibidores de HDAC han mostrado resultados prometedores en modelos animales, mejorando la memoria y reduciendo la acumulación de placas de beta-amiloide.
• La modulación de la metilación del ADN ha demostrado ser eficaz en la reactivación de genes silenciados que son cruciales para la función cognitiva.
• La intervención en el ncRNA ha llevado a la regulación de rutas neurodegenerativas, sugiriendo que estos enfoques epigenéticos pueden complementar las terapias existentes y ofrecer nuevas oportunidades para tratar la EA.

Bibliografía:

1.	Nikolac Perkovic M, Videtic Paska A, Konjevod M, Kouter K, Svob Strac D, Nedic Erjavec G, et al. Epigenetics of Alzheimer’s disease. Biomolecules [Internet]. 2021 [citado el 1 de septiembre de 2024];11(2):195. Disponible en: http://dx.doi.org/10.3390/biom11020195